Генетические герои

Когда ученые хотят понять генетически обусловленное заболевание, они, как правило, действуют согласно проверенной схеме:

1. Идентифицировать у пациента основной генетический дефект.

2. Воссоздать наследственный дефект на модели системы (клеточная культура, мышь и т. д.).

3. Проанализировать механизм заболевания.

4. Протестировать способы облегчения заболевания.

5. Опубликовать результаты в серьезном журнале, получить Нобелевскую премию и стать героем любой вечеринки.

В принципе, не такой уж плохой план, который часто работает только по 4-й пункт включительно. Ну а чего вы хотели добиться, исследуя генетический дефект, запускающий развитие заболевания, на подопытном животном, которое совсем не хочет болеть? Хороню это или плохо?

Одним из таких примеров был Ринго, золотистый ретривер, родившийся в Бразилии в 2003 году. Его и других щенков из этого помета сделали носителями дефектной версии гена дистрофина [114]. Дистрофии — это белок, необходимый для мышечных волокон. Один из 5000 человек рождается с дефектом этого гена. Эти люди страдают от мышечной дистрофии Дюшенна. Первые симптомы паралича проявляются в детстве и по мере взросления приводят к летальному исходу. Собаки должны были помочь изучить это заболевание более тщательно.

То же самое произошло с братьями и сестрами Ринго, но не с ним. Даже став взрослым, он по-прежнему мог похвастаться отличным здоровьем, хотя у него был тот же генетический дефект. Почему Ринго не заболел? Оказалось, что у собаки по случайному стечению обстоятельств развилась другая мутация, которая защищала ее от мышечной дистрофии. Это была мутация в гене, приводившая к увеличению производства белка под названием Jagged 1. Этот ген никогда не связывали с мышечной дистрофией, но его повышенное производство предотвратило распространение заболевания в организме Ринго. Чтобы проверить открытие, мутацию гена дистрофина затем испытывали на рыбках данио-рерио, после чего рыбки заболели. Но если дополнительно мутировал ген для Jagged 1, рыбы оставалась здоровыми. Благодаря Ринго исследователи неожиданно для себя обнаружили мутацию, компенсирующую болезнетворный дефект, спасительную мутацию. Поэтому начался поиск лекарств, способных увеличить производство Jagged 1, чтобы суметь вылечить прежде неизлечимую болезнь.

Как метод исследования он оставляет мало надежды на то, что у подопытных животных появятся случайные спасительные мутации. А что если в этом вообще нет необходимости? Люди, у которых в результате наследственного дефекта развивается заболевание, с медицинской точки зрения представляют интерес и поэтому их подвергают соответствующим исследованиям. Но кто интересуется людьми, которые должны были заболеть из-за наследственного дефекта, но не заболели? О них редко что можно услышать, ведь у этих людей нет поводов обращаться к врачам. Они даже не знают, что на самом деле должны болеть. Настало время отыскать таких людей, потому что их гены могут открыть секрет, как лечить наследственные заболевания.

В настоящее время в мире насчитывается около 7,4 миллиарда человек, и практически все они являются носителями генов, имеющих отношение к тем или иным заболеваниям. По всей видимости, человечество само по себе битком набито спасительными мутациями, которые мы не обнаружим, пока не начнем вплотную заниматься генами здоровых людей.

Наука знает сотни мутаций, вызывающих заболевания. Однако систематический поиск дополнительных мутаций генов, которые предотвращают болезни, до сих пор пребывает в зачаточном состоянии. Одним из пионеров в этой области является американский исследователь Стивен Френд. Он запустил проект под названием The Resilience Project — А Search for Unexpected Heroes, или «Проект жизнестойкости» — поиск нежданных героев [83]. Согласно оценкам, примерно один из 20 000 человек является «генетическим героем». Это люди, которые на самом деле должны быть больны, но им удается избежать этого, потому что их защищает спасительная мутация. Чтобы найти этих героев, представители проекта Resilience по всему миру собирают образцы ДНК миллионов добровольцев старше 40 лет, которые никогда не страдали от наследственных детских болезней. Этих людей подвергают проверке на дефекты генов, которые, как известно, должны вызывать серьезные детские заболевания. Но, раз они не заболели, значит, что-то помогло им сохранить здоровье, будь то питание, влияние окружающей среды или просто спасительные мутации. Поиск последних и есть цель работы проекта для последующей разработки соответствующего лечения. Хотя сделано еще далеко не все, но уже были обнаружены десятки генетических героев. Их мутации могут подсказать, с чего следует начинать, чтобы предотвратить болезнь.

Чем больше геномов секвенируется, тем проще ученым-биоинформатикам находить спасительные мутации в огромном количестве данных.

Таким пациентам может помочь изучение геномов здоровых людей, ставшее возможным благодаря низкой стоимости анализа ДНК.