Родители, дети и гены

Активация и деактивация основных генов могла бы стать наилучшим вариантом предотвращения и лечения целого ряда заболеваний. Как признают сами ученые, выявление всех переключателей дало бы им море новых данных, но это всего лишь начало. При активности ДНК переключатели взаимодействуют. Они образуют контуры, которые называют сетями, а также могут воздействовать на ген даже на расстоянии. Разобраться в системе контуров не означает понять, почему возникает та или иная активность, точно так же, как определение местоположения всех телефонных аппаратов в городе не скажет вам, о чем говорят люди, когда звонят друг другу. Эпигенетика позволяет активировать разные участки генома параллельно благодаря трехмерной реорганизации генома (например, сложить нить ДНК в петлю), из-за чего эти участки становятся ближе друг к другу.

Аллергия похожа на ошибочное установление личности, когда организм принимает безобидное вещество за враждебное, что ведет к аллергической реакции, которую создает сам организм, а не внешнее вещество.

Существует также воздействие, которое эпигенетика оказывает на ребенка в первые дни его жизни после того, как он покидает утробу матери. Этот период служит поворотной точкой между эпигенетическим влиянием матери и опытом, который принадлежит только ребенку. Насколько важно наложение одного на другое? Этот вопрос основной для медицинских исследований, связанных с младенцами, и одно из них относится к аллергии на арахис. По данным, опубликованным в «New York Times» в феврале 2015 г., приблизительно у 2 % детей в США аллергия на арахис, и это число увеличилось в четыре раза с 1997 г. Никто не может объяснить причину увеличения числа людей с аллергией за последние несколько десятков лет – это также остается загадкой. То же самое можно сказать и о других западных странах.

Ребенок с сильной аллергией на арахис может умереть даже от совсем небольшого его количества в пище. Существует стандартная рекомендация, что употребление в пищу арахисового масла и других продуктов, содержащих арахис, повышает риск развития аллергии. Но результаты тщательного исследования, опубликованные в «New England Journal of Medicine», перевернули традиционные представления об аллергии с ног на голову. При употреблении детьми в пищу арахисового масла и продуктов, содержащих арахис, в первые годы жизни «риск развития аллергии на арахис существенно снижается», пришли к заключению авторы исследования. Новость ободряющая, поскольку она означает, что существует возможность приостановить или обратить возрастающую тенденцию.

Новое исследование проводилось в Лондоне, где 530 детей раннего возраста, находившихся в группе риска развития аллергии на арахис (например, у них уже была аллергия на молоко и яйца), разделили на две группы. Начиная с возраста от 4 до 11 месяцев дети первой группы употребляли в пищу продукты, которые содержали арахис, а из рациона детей второй группы эти продукты были полностью исключены. К возрасту пяти лет у детей, которые употребляли в пищу арахис, наблюдалось намного меньше случаев развития аллергии, чем у детей, чьи родители исключили арахис из их рациона, соотношение составило 1,9 % против 13,7 %. Это позволило выдвинуть предположение, что исключение арахиса из рациона детей способствовало увеличению числа аллергических реакций.

Довольно долгое время родители пребывали в заблуждении насчет аллергических реакций у новорожденных, и не только на арахис. До этого открытия данные были неоднозначными. Новорожденный ребенок наследует от матери иммунную систему, которая служит своего рода мостом, пока организм ребенка не начнет вырабатывать собственные антитела. Зобная железа, расположенная точно между легкими и перед сердцем – место, где вызревают Т-клетки иммунной системы. Когда организм атакуют извне вирусы, бактерии или, например, пыльца, Т-клетки отвечают за то, какие из них отторгнуть. Аллергия похожа на ошибочное установление личности, когда организм принимает безобидное вещество за враждебное, что ведет к аллергической реакции, которую создает сам организм, а не внешнее вещество.

Период наибольшей активности зобной железы длится с самого рождения и на протяжении всего детского возраста, пока не сформируется полный набор Т-клеток, а с наступлением пубертатного периода этот орган атрофируется. Вопрос с центрами аллергии заключается в том, какую часть нашего иммунитета мы наследуем генетически, а на какую влияет окружающая среда после нашего рождения. Для объяснения столь существенного повышения количества аллергических реакций в развитых странах можно допустить, что чем более загрязнена окружающая среда, тем острее должна быть проблема. Но после распада Советского Союза и получения статуса независимых государств республиками, входившими в его состав, которые по загрязненности окружающей среды опережали США и Западную Европу, ученые к своему огромному удивлению обнаружили, что в сильно загрязненных областях Восточной Европы аллергических реакций было меньше, чем на Западе.

Затем стали считать, что правдиво обратное: в чистых западных странах с хорошим санитарным состоянием иммунная система не может противостоять внешним веществам, к которым она должна адаптироваться. Таким образом, было бы крайне важно обнаружить причину аллергии на арахис. В 2000 г. Американская педиатрическая академия выпустила инструкции, в которых рекомендовала исключить из рациона детей в возрасте до трех лет продукты, содержащие арахис, если дети входят в группу риска развития аллергии. К 2008 г. академия признала отсутствие убедительных доказательств эффективности исключения арахиса из рациона детей в возрасте от 4 до 6 месяцев. Однако исследования, которые могли бы подтвердить, что не стоит полностью исключать арахис из рациона, еще не проводились. Первый настоящий ключ к ответу появился благодаря исследованию 2008 г., когда ученые обнаружили, что число детей с аллергией на арахис в Израиле было равно одной десятой части всех еврейский детей в Великобритании. Существенная разница состояла в том, что дети в Израиле употребляют в пищу арахис в течение первых лет жизни, особенно популярную сладость «Бамба» с воздушной кукурузой и арахисовым маслом, а родители британских детей исключают арахис из их рациона, если знают об их аллергии.

Новое исследование не затрагивало другие пищевые продукты, на которые у детей развивается аллергия. Осталось ответить на два главных вопроса. Если дети, которые употребляют в пищу продукты, содержащие арахис, прекращают их есть, остается ли у них предрасположенность к аллергии? Сейчас проводится дополнительное исследование этого вопроса с теми же участниками. Второй вопрос: применимы ли результаты исследования к детям с низким риском пищевой аллергии? Это неизвестно, но исследователи в основном считают, что употребление в пищу продуктов, содержащих арахис, не причинит им вреда. Впрочем, просить обеспокоенных родителей изменить привычки может оказаться непросто, поскольку стандартная забота о ребенке включает в себя в том числе и исключение «неправильных» продуктов.

Мы вдаемся в детали не потому, что у нас есть ответ на вопрос о причине аллергических реакций, но для того, чтобы прояснить, как неоднозначно может быть влияние окружающей среды, даже если в общем известно, что эпигенетические метки к ней чувствительны. Чудесное развитие человека из эмбриона в младенца, затем в ребенка, в подростка, а потом во взрослого включает в себя замысловатый танец генов и окружающей среды. У млекопитающих взаимодействие между новорожденным детенышем и его родителями может глубоко повлиять на здоровье детеныша даже десятки лет спустя. И хотя многие открытия в этой области были сделаны на основании опытов над мышами и крысами, появляется все больше и больше доказательств того, что результаты этих исследований можно применить и к людям. Эти доказательства свидетельствуют, например, о том, что жестокое обращение, пренебрежение и недостаточный уход в раннем возрасте оказывают эпигенетическое влияние на активность генов, что негативно сказывается на последующем физическом и психическом здоровье человека.

Переключение активности генов в ответ на образ жизни происходит за счет крошечной метильной группы, которая пристает к гену, как рыба-прилипала к акуле, и оставляет характерную метку.

Хорошо это или плохо, но события первых лет жизни, которые формируют связи между родителем и ребенком, на глубинном уровне воздействуют на развитие мозга и личности ребенка. Но как устанавливаются эти связи? Все больше и больше исследований показывают, что эпигенетические изменения генов детей в большинстве своем обусловлены детским опытом, который начинается с первых дней жизни. Когда мать проводит с ребенком недостаточно времени, у него могут развиться неадекватная гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая реакция на стресс, нарушения когнитивного развития и повышенный уровень токсичного кортизола, что показывают анализы слюны детей.

Некоторые дети, подвергающиеся жестокому обращению, умирают в молодом возрасте, и в случае такого трагического исхода их мозг можно изучить при вскрытии. Эти исследования отчетливо доказали эпигенетические изменения (повышенное метилирование) гена NR 3C 1, что ведет к отмиранию нервных клеток в области головного мозга, известной как гиппокамп, которая отвечает за кратковременную память. Подобные изменения можно обнаружить в образцах слюны, взятых у детей, подвергавшихся эмоциональному, физическому или сексуальному насилию. Такое жестокое обращение может привести к развитию психопатического поведения.

Эти открытия расширяют давнее понимание того, что жестокое обращение и недостаток или отсутствие заботы в раннем возрасте оказывают глубокое влияние на психику. Теперь же мы можем отследить причиненный вред и на клеточном уровне. В поисках биологических изменений, которые лежат в основе этих событий, все чаще и чаще задействуются эпигенетические пути, контролирующие экспрессию генов в головном мозге. Подобным же образом в будущем могут стать возможными испытания эффективности психотерапии и медикаментозного лечения, которые позволят проверить, удалось ли предотвратить негативное влияние изменений в эпигеноме.

Благодаря прогрессу это уже стало возможно при испытаниях на животных. В 2004 г. исследование д-ра Майкла Мини из Университета Макгилла показало, что в головном мозге крысят, за которыми ухаживали (вылизывали) матери, было больше глюкокортикоидных рецепторов. Это снижало тревожность и агрессивность поведения. Как удалось этого достичь? Снова благодаря эпигенетике. У мышей, которых матери кормили и вылизывали, произошло меньше эпигенетических изменений, обусловленных метилированием, генов глюкокортикоидных рецепторов. Это привело к повышению уровня кортизола и, таким образом, снизило тревожность, агрессию и стрессовую реакцию.

Большинство противоречий касается последующих поколений, которые в настоящее время испытывают стресс и подвергаются жестокому обращению. Когда мышей-самцов разлучают с матерями, они страдают повышенной тревожностью и проявляют признаки депрессии, например апатию, которые потом передают по наследству последующим поколениям. Негативные эпигенетические последствия разлучения с матерью обнаружили в сперматозоидах взрослых мышей, которые и послужили средством передачи изменений потомству. Похожие исследования показали, что целый ряд последствий плохого питания, воздействия токсинов (например, пестицидов) и стресса, которые ведут к эпигенетическим изменениям головного мозга и сперматозоидов мышей, могут передаваться по наследству последующим поколениям.

Вот пример того, как мы можем повлиять на активность собственных генов, взятый прямо из научной фантастики. Швейцарско-французская команда исследователей из Цюриха вдохновилась новой игрой под названием «Mindflex», которая вышла в комплекте с наушниками, способными фиксировать мозговые волны со лба и ушных мочек игрока. Сосредоточившись на шарике из легкой пены, игрок может поднимать и опускать его на столбике воздуха. Игра заключается в том, чтобы двигать шарик через полосу препятствий только силой мысли.

Исследователи задались вопросом, может ли тот же самый подход изменить активность генов. Они разработали шлем для ЭЭГ, который анализировал мозговые волны и мог затем передавать их беспроводным способом через Bluetooth. Согласно данным, опубликованным в «Engineering and Technology Magazine» в ноябре 2014 г., мозговые волны переводились в электромагнитное поле внутри устройства, которое питало имплант внутри клеточной культуры. В имплант была вмонтирована светодиодная лампа, которая излучала инфракрасный свет. Затем этот свет способствовал выработке определенного белка в клетках. Как прокомментировал это один из ведущих исследователей, «контроль генов подобным образом – нечто абсолютно новое и уникальное в своей простоте».

Ученые использовали инфракрасное излучение, потому что оно проникает глубоко в ткань, но при этом не разрушает клетки. После того как мысленный контроль сработал на образцах тканей, исследователи продолжили эксперименты на мышах и тоже добились успеха. Людей, которые участвовали в эксперименте, просили надеть шлем для ЭЭГ и контролировать выработку белка просто силой мысли. Участников разделили на три группы. Одну из них попросили сосредоточиться, играя на компьютере в «Minecraft». Как сообщается в статье, «судя по уровню концентрации белка в крови одной из подопытных мышей, этой группе удалось добиться ограниченных результатов. Участники из второй группы пребывали в медитации или в состоянии полного расслабления, и им удалось добиться куда более высокого уровня экспрессии белка. Третьей группе, которая использовала методы биологической обратной связи, удавалось сознательно включать и выключать светодиодную лампу, вживленную в тело подопытной мыши».

Помимо интересных последствий влияния силы мысли непосредственно на активность генов, такой подход мог бы когда-нибудь облегчить жизнь больным эпилепсией, помогая им мгновенно усваивать лекарства или включать и выключать активность определенных генов посредством вживленного в головной мозг импланта в самом начале припадка. Непосредственно перед припадком в мозге эпилептика начинается электрическая активность определенного типа, которую можно было бы использовать для активации работающего от света импланта, чтобы быстро выработать противосудорожное вещество. Подобную стратегию можно было бы применить и для лечения хронической боли. Мозг мог бы вырабатывать болеутоляющие вещества при первых признаках возникновения боли.

В общем и целом, наш геном – невероятно гибкая конструкция из ДНК и белков, внутри которой постоянно происходят изменения, касающиеся ее структуры и активности генов, и в большинстве своем эти изменения оказываются реакцией на образ жизни, который мы ведем. Но нельзя оставлять в стороне проблему матрешки. Стало очевидно, что в основе активности генов лежат ее химически обусловленные переключения. Это неоспоримо. Переключение активности генов в ответ на образ жизни происходит за счет крошечной метильной группы, которая пристает к гену, как рыба-прилипала к акуле, и оставляет характерную метку. Без этих химических изменений генов стволовая клетка не могла бы развиваться в конкретные виды клеток, то есть в клетку мозга, а не в клетку печени или сердца. На самом деле у нее бы вообще не получилось ни во что развиваться, она могла бы только бесконечно делиться подобно клеткам раковой опухоли.

Метильные метки – это не только химические изменения, которые могут выключать активность генов, они также напоминают музыкальные ноты и представляют симфонию еще более сложного взаимодействия генов между собой. Если у нас получится читать эти метки в совокупности друг с другом, мы сможем разобраться в том, какой образ жизни вели мы сами (а возможно, и наши родители, и поколение их родителей). Возможным станет напрямую из эпигенома узнать, через какой опыт они прошли, например, им удалось пережить голод. Читать эти метки как нотные знаки симфонии логично, поскольку нужно множество нот, чтобы получилась мелодия. Если смотреть только на одну нотную строку симфонии, впечатление выйдет отрывочным и поверхностным. Точно так же поиск «самой маленькой куклы» в «матрешке» не расскажет вам всей генетической истории.

В генетике метки расшифровываются на генетическом уровне, но следующий шаг, который состоит в том, чтобы объяснить их значение в контексте переживаний, сталкивается с серьезными трудностями. Во-первых, мы можем наблюдать за генетическими изменениями в реальном времени. Во-вторых, мы не можем сказать, что для опыта А характерно генетическое изменение Б, за исключением очень немногих случаев. Должна быть возможность выявить эпигенетические изменения, скажем, от курения, даже при том, что его вредное воздействие на здоровье весьма разнообразно. Зная, как могут действовать химические метки на определенных генах, мы не можем сказать, как определенный жизненный опыт, например, длительное голодание, становится причиной появления конкретных меток на конкретных генах и на каких именно участках генома они появятся.

На сегодняшний день самая большая проблема – это отсутствие связи между метками и их значением. Когда скрипач видит знаки, с которых начинается Пятая симфония Бетховена знакомым «та-да-да-ДАМ», он начинает играть, и его рука со смычком движется вверх и вниз по струнам скрипки. Вы можете увидеть движение его руки, но за этим действием скрывается еще множество невидимых элементов. Скрипач учился читать музыку и знает, что означают ноты. Для него это не просто черные значки на белой странице. Его разум переводит ноты в сложные действия, которые требуют скоординированной работы мозга, глаз, руки и пальцев. И наконец, то, о чем почти не упоминают, потому что это очевидно, человек по имени Людвиг ван Бетховен написал эту симфонию и сочинил известный во всем мире мотив из четырех нот. Эта простая группа нот лежит в основе сотен музыкальных строк.

С учетом всего этого, как химия миллионов генов и механизмы их включения и выключения, которые контролируются на химическом уровне, дают мозгу удивительную способность думать? Никто не знает. Как мозг эволюционировал на протяжении миллионов лет в ответ на программирование со стороны новых и новых мутаций? По мнению генетиков-дарвинистов, все эти мутации произошли случайно. Как из этого могла сложиться вся история, принимая во внимание, что эпигенетические изменения, которые возникают в ответ на наш образ жизни, могут определить, на каком участке генома возникнут новые мутации? В таких случаях даже Дарвину наверняка пришлось бы признать, что не все мутации происходят в случайном порядке.

Конечно, Дарвин в свое время не мог ничего знать об эпигенетике. Но что, если бы он знал? Дарвин мог бы рассказать нам, что эволюция подразумевает взаимосвязь эпигенетических меток и новых генных мутаций. Дарвин шокировал своих современников, когда исключил Бога или любого другого разумного Создателя из объяснения, откуда взялся современный человек. Разумеется, при изучении генетики предположение о наличии некоего высшего разума, который бы стоял «за сценой», не поможет нам понять, как мы эволюционировали. Но теперь мы можем рассматривать неотъемлемый организующий принцип процесса эволюции, который выходит за пределы однобокого представления о случайных мутациях и выживании наиболее приспособленных. При построении новой модели эволюции метильные метки на тысячах генов и их партнеры гистоны, активность которых тесно связана с геномом, помогут определить, где возникнут новые мутации. И тогда дарвиновский естественный отбор будет решать, какие из новых мутаций сохранятся. В этом интригующем, хотя и умозрительном сценарии мы не просто ждем у моря погоды, когда же появятся случайные мутации. Мы оказываем прямое воздействие на будущую эволюцию нашего генома, которая основана на выборах, которые мы совершаем.